30 年资深医药界人士抨击 AlphaFold：媒体爱夸大，靠结构预测制药“纯属自嗨”
▼
DeepMind 近日公布 AlphaFold 最新进展：预测超过 100 万个物种 2.14 亿个蛋白质结构，几乎涵盖地球所有已知蛋白质，再次刷新众人对它的期待。
AlphaFold 2横空出世时的热烈场景重现，再次在社群媒体引发热议。但身为“圈内人”的生科领域研究者对AlphaFold此次成果却褒贬不一。
潘毅、周耀旗、许东等内地学者表示：AlphaFold蛋白质结构资料库更新大量数据有部分结构不稳、不能用于研究等问题。加拿大蒙特利尔大学MILA实验室唐建教授也表示，AlphaFold预测的蛋白质对药物研发影响有限。
近期美国制药业资深专家Derek Lowe博士发文，对外界尤其媒体热捧的AlphaFold大吐槽一番。Derek Lowe博士毕业于杜克大学，在大型制药公司工作30余年，主攻思觉失调、阿兹海默症、糖尿病、骨质疏松等药物研发。
8月5日Derek Lowe在英国皇家化学学会（Royal Society of Chemistry）发表文章，旗帜鲜明指出：AlphaFold不会造成药物研发革新。以下为不改变原意整理此文大意：
长期以来，蛋白质结构预测一直认为是计算生物学最困难的问题。但过去一两年，AlphaFold取得显着进步，预测大部分人体蛋白质组织结构。如果放在十年前，这成果就像科幻故事。
我不是否认AlphaFold的成果，但某些新闻报道误解AlphaFold成果的意义。
我们并没有在理解“蛋白质为什么这样折叠”有多大进展。蛋白质结构通常情况下以线圈、环或片状存在，但为什么不继续深入研究？如果只在目前层面研究，将无法发现更多答案。
我们早就拥有成千上万新蛋白质结构预测结果，大部分正确。且尽管有些例外，似乎大部分正确。
AlphaFold演算法面对无序蛋白质区域时会无法工作，AlphaFold整个计算技术都建立在寻找已知结构类比上，没有可比较结构的话，AlphaFold也无计可施。一部分无序蛋白质在各种蛋白质影响下能有序排列，但也有部分蛋白质任何条件下都从未出现有序结构。当蛋白质无法形成有序结构，就超出AlphaFold的预测能力。
▲ AlphaFold 提供结构预测可信度。深蓝色可信度最高，黄X和橙色可信度较低。（Source：Royal Society of Chemistry）
藉AlphaFold，我们得到的是蛋白质结构“预测”，而非真正的蛋白质结构。AlphaFold是很实用的蛋白质预测法，但藉X射线、核磁共振或冷冻电镜等取得的蛋白质实际数据，才是确定准确性的唯一方法。但由于构象灵活性，即使实际数据也无法完全代表准确性。
这正是媒体报道夸大AlphaFold蛋白质结构数据库对药物研发影响的地方。
小分子配体状态下，蛋白质结构会变化滑动，有时细微有时剧烈，但AlphaFold还无法预测这些变化。也许最终能找到这些问题的解决方案，但到目前为止，还没有够多能与小分子配体结合的蛋白结构。我们需要的数量非常多，约20种蛋白质侧链要考虑，但小分子结构数量如此庞大，相比之下几乎无限。
还有一点，听起来很刺耳（尽管是真的）：药物研发时，蛋白质结构了解程度很少影响研发进度。
因研究者通常使用纯蛋白或活细胞检测的基础上执行计划。检测数据代表化合物是否符合研究者要求，以及是否随新化合物制造表现更好。蛋白质结构可能会对研究者下一步制造什么化合物有启发，但也可能没有任何帮助。
追根究柢，真实生物系统的数字才最重要。
随着药物研发进行，这些数字涵盖药代动力学、新陈代谢和毒理学检测，都无法经过蛋白质结构处理。
激流后才是瀑布。
新药在最后临床环节失败，往往是因为选择错误标靶或其他难预料的原因。蛋白质结构预测对减轻两种风险都无济于事，这就是药物研发的临床失败率高达85%的原因。蛋白质结构预测的确是非常棘手的问题，但药物研发的风险明显难度更甚。
Derek Lowe文章引发两派辩论。
支持者认为，研究的确该考虑柔性蛋白质影响，因构象状态变化需逐案理解。蛋白质─蛋白质和蛋白质─核酸相互作用对了解系统也很重要。结构本身无法解决所有问题，取代实验数据前，人工智慧还有一段路要走。
不同意者认为“好结构预测将大大加速获得经验资料库的过程”。
有人说“基于结构的设计将是限制因素──在难以取得结构的环境。有AlphaFold的世界情况不再如此。此外可再次执行AlphaFold，将一个小分子放入并重新折叠周围蛋白质。20年前我攻读博士学位期间，曾用sybyl和autodock做同样的事──坦白说，这些软件工具完全是垃圾。传统药物设计就像盲人拄拐杖走路颤颤巍巍，透过根据结构的设计，我们现在可以看到路。AlphaFold以前不是药物设计的重要部分，这事实与未来如何发现新药无关。”
另有人认为，基于结构的药物设计有助降低失败率。AlphaFold缺乏实验结构的情况下，与分子动力学模拟等其他计算方法结合，比传统方法好多了。
学者对AlphaFold评价褒贬不一，对药物研发影响度看法也不尽相同。
Derek Lowe文章代表主流或传统药企专家，面对新技术时的“本能性”抗拒。这种和医学影像AI出现时，医生吐槽AI并无区别，本质上是两种专业碰撞和对抗。但现在放射科医生也逐渐接受AI帮忙找肺结节。
这问题的答案也很简单，就是从什么角度评估AlphaFold代表的深度学习技术价值？AlphaFold能否为药物研发领域带来革新性变化，有待持续观察。
（本文由 雷锋网 授权转载；首图来源：DeepMind）
延伸阅读：
▼
特别声明 本页内容仅供参考，版权终归原著者所有，若有侵权，请联系我们删除。
