照亮整个蛋白质宇宙：DeepMind“顺手”放大招，要一举攻下渐冻人症
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罕见疾病渐冻人症陪伴传奇物理学家史蒂芬霍金终生，也困扰医界和生物学家数十年。而答案可能就是核孔蛋白（neucleoporins）。
学者认为渐冻人症和核孔蛋白组成的核孔复合体有强关联，复合体控制细胞核与细胞质的物质传递，如能更了解核孔蛋白，就有可能找到根治渐冻人症的答案。
然而想找到答案不容易：核孔复合体由超过1千条的30多种核孔蛋白组成，以极复杂的方式相互交错，更别提单条蛋白大小可能只有数奈米，即便用最先进显微技术也很难观察，造成生物学家极大障碍。
2019年加入哈佛大学吴皓实验室的Pietro Fontana，就分配到核孔蛋白这天文级难题。他不是第一个想克服的人，前人已用尽各种手段，付出数十年心血却无功而返，但Fontana有强棒在手──AlphaFold，知名人工智慧公司DeepMind开发的蛋白质预测模型。
没多久在AlphaFold帮助下，Fontana就取得关键进展：不仅成功预测没探究清楚的核孔蛋白结构，还首次绘出核孔复合体胞质环（cytoplasmic ring）模型图，研究论文刚登上《科学》期刊。
▲ AlphaFold协助预测的核孔蛋白组成的胞质环。（Source：论文）
此历史性生物资讯学突破，为治愈渐冻人症等罕见、难治神经退化性疾病找到一丝希望。“我认为AlphaFold完全改变结构生物学”，Fontana表示。但这么重要的发现和研究，对AlphaFold来说只像“顺手帮一下”。
蛋白质资料库千倍扩容，成为“蛋白质宇宙”
截至目前地球已知生物共2.14亿种蛋白质，AlphaFold都预测出结构了。DeepMind进展速度之快，AlphaFold效果之好，远超过“令人震惊”程度。去年首次发表并开源AlphaFold模型，当时只预测出人类98%及约1万种生物部分蛋白质，条数只有100万左右，就入选《自然》年度十大科学事件。一年后资料库竟然扩充200倍：
更厉害的是，资料库涵盖动物、植物、细菌、真菌等几乎所有科学有纪录的约100万物种。80%预测结构结果可信度足够支援研究实验，更有35%结果可信度高。
此次AlphaFold放出的“全量蛋白质结构预测资料库”，和之前人类手工测量的资料库相比，内容相差1千倍，以前标准实验测量的蛋白质结构，都存在“蛋白质数据银行”（PDB）资料库，条目只有19万。这简直是为结构生物学、生物资讯学、医药开发等领域送上惊天大礼──更别提资料库完全免费、开放、可搜寻。
最新版AlphaFold资料库，超过99%蛋白质结构之前都是未知。现在人类对蛋白质结构的知识突然200倍增长，可想而知更多生物学和医学进展将更频繁，许多肆虐几百年的疾病有望“根治”，许多延续几十年的生物学难题也将破解。
The Scripps Research Institute创始人Eric Topol直言：
AlphaFold照亮几乎整个蛋白质宇宙。
几分钟破解世界级生物难题
很多细菌能让人生病，为了压制细菌，人类发明抗生素。然而细菌是微生物，能自己进化获得抵抗抗生素的能力，结果就是人们以为“无害”、已克服的病原体突然又成为人类大敌。如大痳疯，接种疫苗只有有限预防效果，现在仍在全球传播，感染数十万人，且需长期吃药治疗。
美国科罗拉多大学博尔德分校两位生物学家Marcelo Sousa和Megan Mitchel，希望以治本方式解决抗生素抗药性。生物化学系教授Marcelo Sousa透露，研究目标是定位产生抗药性的酶链，了解酶的蛋白质结构，然后“定点精准打击”。
然而分离和提出酶非常困难，就算提得出来，研究者想了解结构更难上加难。预测蛋白质结构过去需透过X射线晶体衍射、冷冻电镜等实验室技术，基本上只能人工进行，Sousa等人已花费十年研究，不知道还要多久──如果AlphaFold没出现。
▲Marcelo Sousa和Megan Mitchel。
透过AlphaFold基准预测模型，结合团队从提出酶晶体的数据，酶序列和结构预测大获成功。AlphaFold帮助下，不仅预测速度大提升，结果准确度更十分精确。
“这难题花了我们十年都做不到，现在居然只花30分钟就解决了！”Sousa对AlphaFold赞不绝口。接下来团队可继续透过AlphaFold预测结果，研究这条酶链在抗药性形成扮演的角色，并找到突破点。“我们已了解这链中各种酶，现在我们只要打破其中一环，就可破解整个抗药性难题。”Mitchel表示。
Sousa则说AlphaFold将对新药发现有非常大的积极效果。
▲Marcelo Sousa展示AlphaFold预测的目标酶蛋白质结构。
这只是AlphaFold帮忙解决的“小事”之一。DeepMind透露，全球有超过50万研究人员使用AlphaFold资料库，前所未有的蛋白质结构预测数据用于寻找渐冻人等不治之症的疗法、彻底解决大痳疯和血吸虫病肆虐、发现新药、保护农业、开发高效降解塑胶的杀手锏等。
“希望资料库帮助更多科学家，并在科学探索开启全新道路”，DeepMind创始人兼CEO Demis Hassabis表示，“就像数学是物理学的完美语言，我们相信AI是应付生物学复杂问题的完美工具”。
附录：AlphaFold大事记
2016年：一队成为明星，另一队开始组建
当年DeepMind围棋AI程式AlphaGo击败南韩知名职业棋士李世乭，关键性事件证明DeepMind AI技术够先进，可能解决其他科学挑战，如蛋白质折叠。不久后DeepMind就成立小团队，尝试使用深度神经网络预测蛋白质结构。
2018年：AlphaFold性能首次公开测试
AlphaFold性能在CASP13蛋白质结构预测比赛第一，随后发表于《自然》期刊。 DeepMind扩编AlphaFold团队，正式开始打造新AI系统。
2020年：解决生物学50年难题
AlphaFold在CASP14蛋白质结构预测比赛再次以三倍优势胜出，且准确性接近X射线晶体衍射、冷冻电镜等标准实验法。这次比赛AlphaFold取得CASP主办方认定，破解50年未解的蛋白质折叠难题。《自然》直接评价“改变一切”。
（Source：CASP）
12月Demis Hassabis和AlphaFold专案主管John Jumper承诺，开源AlphaFold。
2021年：边创造历史边全面开源
DeepMind去年兑现开源AlphaFold的承诺。《自然》论文公开AlphaFold研发过程，并开放原始码，提供60页详细补充资料。
7月DeepMind再次发表论文，展示AlphaFold成功预测全部人类蛋白质组，让已知高确信度人类蛋白质结构数量多一倍。DeepMind和欧洲分子生物学实验室 （EMBL-EBI）合作公开资料库，包括人类蛋白质组及20种模式生物（广泛研究生物）蛋白质组，超过35万条。
10月DeepMind发表修改版子模型，名为AlphaFold-Multimer，预测蛋白质复合物结构。11月子模型程式码整合到AlphaFold二代程式码，提高多链蛋白质结构预测准确度。
12月DeepMind增加AlphaFold资料库超过40万条蛋白质结构。
2022年：资料库持续增长
1月DeepMind宣布超过30万研究者使用AlphaFold资料库，并添加超过27个蛋白质组，总计超过19万条蛋白质结构预测数据。这次添加的重要性在于17个蛋白质组都和不受重视的热带疾病有关，却影响全球十多亿人。
7月DeepMind将AlphaFold资料库从近100万条扩展到2.14亿条，涵盖人类已知大多数蛋白质（即UniProt蛋白质资料库大部分内容）。
（本文由 品玩 授权转载；图片来源：DeepMind）
延伸阅读：
- DeepMind 发表人类蛋白质组预测图，重要性堪比人类基因组
- DeepMind AI 预测展现惊人准确度，蛋白质折叠难题有解？
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